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          什么是基因編輯技術(shù)?

          發(fā)布時(shí)間: 2024-03-22  點(diǎn)擊次數: 219次

          一、前言

          每一個(gè)生命個(gè)體都是由無(wú)數精妙的生物分子共同組成的。而其中的DNA就像是生命的藍圖,DNA中的每一段特定序列,即我們所稱(chēng)的基因,各自承擔著(zhù)特定的生物學(xué)功能。它們共同調控著(zhù)生物體的生長(cháng)、發(fā)育、繁殖等一系列復雜的生命過(guò)程。然而,并非所有基因都是十全十美的,有時(shí)候,基因中的一點(diǎn)小小改變,就可能導致疾病的發(fā)生。但如果我們能夠像編輯文字一樣編輯這些基因,那我們就有可能修復這些錯誤,治療疾病,甚至創(chuàng )造出新的生命形式。這個(gè)想法并非遙不可及。在21世紀的今天,一種名為"基因編輯"的技術(shù)正在逐漸實(shí)現這個(gè)夢(mèng)想,它正在深刻地改變我們對生命的理解和認知。


          自1970年以來(lái),基因工程已經(jīng)成為一種在生物體中引入新遺傳成分的主要手段。但這項技術(shù)有一個(gè)顯著(zhù)缺點(diǎn):DNA的插入是隨機的,不能精確地將基因定位到生物基因組內的特定位點(diǎn)。這種隨機性可能會(huì )損害或改變宿主基因組中的其他基因。


          為了解決這個(gè)問(wèn)題,科學(xué)家們開(kāi)始研發(fā)一些列的基因編輯技術(shù)。這些技術(shù)不僅能在基因組中插入新的基因,還能精確地將這些基因定位到特定的位置,避免對其他基因的無(wú)意干擾?;蚓庉嫾夹g(shù)的出現,使得我們能夠從“粗糙"的基因操作,轉變?yōu)椤熬?的基因操作。這一系列突破性的研究不僅提高了基因操作的準確性,也為我們解決遺傳疾病和開(kāi)發(fā)新的生物技術(shù)提供了更多可能性。


          二、基因編輯的原理

          基因編輯的原理通常涉及到一種被稱(chēng)為"分子剪刀"(如CRISPR-Cas9,ZFNs或TALENs等)的工具,它可以在DNA鏈的特定位置將其切斷。這個(gè)位置是由一段引導RNA(gRNA)確定的,它能夠與目標DNA序列精確配對。一旦DNA被切斷,細胞的自我修復機制就會(huì )啟動(dòng),試圖修復這個(gè)斷裂。


          當DNA雙鏈斷裂(DSBs)發(fā)生時(shí),細胞會(huì )啟動(dòng)一系列復雜的自我修復機制,試圖修復這個(gè)斷裂。這個(gè)位置是由一段引導RNA(gRNA)確定的,它能夠與目標DNA序列精確配對。一旦DNA被切斷,細胞的自我修復機制就會(huì )啟動(dòng),試圖修復這個(gè)斷裂。


          當DNA雙鏈斷裂(DSBs)發(fā)生時(shí),細胞會(huì )啟動(dòng)一系列復雜的自我修復機制,試圖修復這個(gè)斷裂。這些機制包括同源重組修復(HR)、非同源末端連接(NHEJ)、選擇性末端連接(a-EJ)和單鏈退火修復(SSA)。


          • 同源重組修復(HR)同源重組修復(HR)是一種精確的DNA修復機制,但它需要一個(gè)同源的DNA模板來(lái)指導修復過(guò)程。同源模板通常來(lái)自于同源染色體或者姐妹染色單體。在基因編輯中,我們可以為人提供一個(gè)包含我們希望插入或替換的DNA序列的同源模板。通過(guò)精確控制模板的序列,我們就可以實(shí)現精確的基因編輯。但需要注意的是,HR機制主要發(fā)生在細胞的S期和G2期,因為這兩個(gè)階段細胞具有可供參考的姐妹染色單體。因此,在使用HR機制進(jìn)行基因編輯時(shí),我們通常需要考慮到細胞周期的影響。


          • 非同源末端連接(NHEJ)非同源末端連接(NHEJ)可以將斷裂的兩個(gè)DNA末端直接連接起來(lái),而不需要同源性模板。這種機制的優(yōu)點(diǎn)是可以在任何階段的細胞周期中進(jìn)行,而不受細胞分裂階段的限制。NHEJ的缺點(diǎn)是它不是一個(gè)精確的修復機制。在末端連接的過(guò)程中,可能會(huì )丟失或插入一些核苷酸,導致基因序列的改變。這種改變可能會(huì )導致基因的功能喪失或改變,所以NHEJ常常在無(wú)法提供同源模板的情況下被用于實(shí)現基因的突變和敲除。


          • 選擇性末端連接(a-EJ)和單鏈退火修復(SSA)這是兩種輔助性的DNA修復機制,它們在特定的條件下被激活。a-EJ是一種不依賴(lài)于DNA-PKcs的末端連接機制,通常在非同源末端連接(NHEJ)不能正常工作時(shí)被激活。單鏈退火修復(SSA)則是一種依賴(lài)于大量的末端單鏈切除的修復機制。在SSA過(guò)程中,兩個(gè)斷裂的DNA末端會(huì )被切除成單鏈,然后這兩個(gè)單鏈會(huì )尋找并退火到相同的序列,最后通過(guò)切除和連接的方式修復斷裂。這兩種修復機制都需要對斷裂的DNA末端進(jìn)行大量的切除,以形成單鏈DNA,這可能會(huì )導致一些遺傳信息的丟失。因此,它們都不是精確的修復機制。但在基因編輯中,我們可以巧妙地利用這些機制來(lái)實(shí)現特定基因的突變和敲除。


          而在DNA的自我修復過(guò)程中,科學(xué)家可以利用一種被稱(chēng)為"修復模板"的DNA片段來(lái)引導修復過(guò)程。這個(gè)修復模板包含了科學(xué)家想要插入、刪除或更改的DNA序列。當細胞的修復機制被激活時(shí),它就會(huì )使用這個(gè)修復模板來(lái)修復DNA斷裂。

          三、鋅指核酸酶技術(shù)(ZFN)

          指核酸酶(ZFN)技術(shù)的發(fā)展始于20世紀80年代。當時(shí)的科學(xué)家在非洲爪蟾的調節因子中發(fā)現了鋅指蛋白(zinc finger protein,ZFP)。這種蛋白能夠識別并結合到特定的DNA序列。后來(lái),科學(xué)家發(fā)現通過(guò)改造這些蛋白可以將其與FokI酶結合,產(chǎn)生成為一個(gè)能夠在特定DNA序列處切割DNA的工具,前者負責識別,后者負責切割DNA。這就是鋅指核酸酶。

          1、ZFN技術(shù)的原理

          ZFN由兩部分組成:鋅指蛋白(ZFP)和FokI內切酶。ZFP是一種DNA結合蛋白,它可以識別并結合到特定的DNA序列。FokI內切酶是一種核酸酶,它可以切割DNA。這兩部分結合在一起,形成了一種可以在特定位置切割DNA的工具。

          • 鋅指蛋白(ZFP)鋅指蛋白由一個(gè)或多個(gè)鋅指模塊組成,每個(gè)模塊可以識別并結合到DNA序列上的3個(gè)堿基。通過(guò)改變鋅指模塊的數量和類(lèi)型,可以改變ZFN的識別特異性。例如,如果一個(gè)ZFN包含6個(gè)鋅指模塊,那么它可以識別18個(gè)堿基的DNA序列。這就使得ZFN能夠非常精確地定位到基因組中的特定位置。
          • FokI內切酶FokI內切酶是ZFN的切割部分。它是一種核酸酶,可以在DNA雙鏈上產(chǎn)生切口。然而,FokI內切酶只有在形成二聚體的情況下才能工作。這也就意味著(zhù)需要兩個(gè)ZFN分子在相鄰的DNA序列上結合,才能形成一個(gè)有效的FokI內切酶二聚體,從而切割DNA。
          • DNA切割和修復當ZFN在特定的DNA序列上產(chǎn)生切口后,細胞的DNA修復機制就會(huì )啟動(dòng)。這通常會(huì )通過(guò)兩種途徑進(jìn)行:非同源末端連接(NHEJ)或同源重組(HR)。NHEJ是一種錯誤修復機制,它會(huì )在DNA切口處隨機添加或刪除堿基,從而導致基因突變。HR則是一種精確的修復機制,它需要一個(gè)與切口處的DNA序列相匹配的模板,接著(zhù)按照這個(gè)模板精確地修復切口。通過(guò)提供一個(gè)含有所需變更的DNA模板,科學(xué)家們就可以利用HR機制來(lái)進(jìn)行精確的基因編輯。

          圖片


          鋅指核酸酶圖

          2、ZFN技術(shù)的應用

          自2001年以來(lái),ZFN已經(jīng)被廣泛應用于各種生物物種的基因編輯。這包括細菌、酵母、植物、昆蟲(chóng)、哺乳動(dòng)物,甚至包括人類(lèi)細胞。ZFN技術(shù)的一個(gè)主要應用是基因敲除,這是通過(guò)切割目標基因的DNA序列,然后讓細胞的DNA修復機制產(chǎn)生錯誤,從而使基因失去功能。ZFN也可以用于基因插入,這是通過(guò)在目標DNA序列上創(chuàng )建一個(gè)切口,然后插入一個(gè)新的DNA片段。此外,ZFN還可以用于基因修復,這是通過(guò)切割錯誤的基因序列,然后引導細胞的DNA修復機制使用一個(gè)正確的模板來(lái)修復錯誤。

          3、ZFN技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)和挑戰

          ZFN的主要優(yōu)點(diǎn)是其高度的特異性和靈活性。它可以設計成識別并切割幾乎任何DNA序列。然而,設計和構建ZFN是一個(gè)復雜的過(guò)程,需要大量的時(shí)間和資源。ZFN也有可能在非目標位置切割DNA,這可能導致不期望的突變。盡管有這些挑戰,ZFN仍然是一種強大的基因編輯工具,已經(jīng)在許多研究和臨床試驗中顯示出巨大的潛力。

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